【数据】嘌呤在药物中的应用
嘌呤是一种有机杂环芳香化合物，它由一个嘧啶环和一个咪唑环合并构成。嘌呤、嘌呤衍生物及其互变异构体是自然界中分布最为广泛的含氮杂环化合物。[1]嘌呤衍生物是一种新型的与核糖开关连接的非典型抗菌剂，它具有抗微生物、抗真菌、抗肿瘤、抗增殖、抗病毒以及抵抗1型人单纯疱疹病毒的作用。[2]
在药渡数据库中进行嘌呤结构的子结构搜索，我们得到了158条临床阶段及以上的药物数据。其中上市药物数据55条，主要分布在抗感染（27 %）、心脑血管疾病（20 %）、呼吸系统疾病（18 %）、抗肿瘤（16 %）、神经系统疾病（11 %）、皮肤病（5 %）和内分泌和代谢病（3 %）等七个适应症领域中。根据药物靶点的分析，我们发现嘌呤骨架药物与腺苷受体（ADOR）、逆转录酶（RT）、人单纯疱疹病毒DNA聚合酶（UL）、3',5'-环状磷酸二酯酶家族（cGMP-PDE）以及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等靶点关系较为密切。下面我们按照药物作用靶点对部分药物进行介绍。
01
腺苷受体（ADOR）由上两张图我们可以看到，在嘌呤类上市药物中，以腺苷受体（ADOR）为靶点的药物约有12%，占有一席之地。而在临床期未终止的嘌呤类药物中，该靶点占比19%，领先其它靶点。这证明了腺苷受体（ADOR）靶点不论是在目前的嘌呤骨架药物中还是在目前嘌呤药物研发工作者眼中均占有重要地位。
腺苷是一种嘌呤核苷，在机体内参与调节多种生理和病理过程，具有广泛的心脏效应。其在心血管疾病诊断和治疗方面的价值，已被国际上多年的临床实践所证实，除了人们熟知的负性变时、变力、变传导以及快速显著的冠状动脉扩张作用外，国内外大量研究结果表明，腺苷还具有触及和介导缺血预适应、减轻再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡的作用。其对心脏的保护作用正被愈来愈多地应用于新的领域[3]。
腺苷受体是具有7个跨膜区的G蛋白偶联受体，根据与腺苷亲和力的大小及偶联G蛋白的不同，分为A1、A2a、A2b和A3四型，腺苷与细胞膜上受体结合，产生一系列生理效应，腺苷的负性变时、变力、变传导效应与A1受体有关；扩张冠脉与A2受体有关；缺血预适应与A1和A3受体有关，另外A2a受体激动还可抑制血小板聚集。在已批准上市的嘌呤骨架药物中，以腺苷受体（主要为A1和A2受体）为靶点的药物主要分布在心血管疾病、呼吸暂停、支气管扩张等相关慢性健康疾病领域当中，其作用机制有腺苷受体拮抗剂、抑制剂和激动剂等。
02
逆转录酶（RT）早在1981年，获得性免疫缺陷症（AIDS）就被官方确认为流行性疾病，时至今日，它仍在全球蔓延[4]。到目前为止，AIDS已累计造成超过2500万人死亡。2010年世界卫生组织（WHO）年度调查显示，全球感染AIDS人口一直稳定在3350万人左右。尽管有抗病毒疗法的发现，但每年AIDS新增病例仍然以约260万人的速度增长，其中有37万人为15岁以下的孩子。[5]
众所周知，AIDS病毒是一种逆转录病毒，因此逆转录酶（RT）是药物的重要靶点。HIV-1 RT由p66和p51两个亚基组成，分子量分别为66 kDa和51 kDa。P66亚基（560个氨基酸）包含相同基因编码的聚合酶和RNase-H活性位点。 P51亚基包含p66亚基的前440个氨基酸并且它来源于HIV-1蛋白酶介导的p66亚基RNase H结构域的切割。[6]HIV-1逆转录酶的作用主要是催化衍生的病毒基因组RNA来合成双链病毒前体DNA。因此，设计研发HIV RT抑制剂便成为了药物研发工作者的重要目标。目前主要有三种类型的HIV-1 RT抑制剂，根据作用机制可分为HIV-1 RT聚合酶抑制剂、竞争性抑制剂（核苷（NRTI）和核苷酸（NtRTI）抑制剂）、以及非竞争性非核酸抑制剂（NNRTI）。
根据药渡数据该结构的靶点数据统计，我们可以看出HIV-1 RT在嘌呤骨架上市药物和临床期未终止药物中的占比分别为12 %和16 %，由此也可以得出该靶点目前仍然是药物研发工作者关注的重点之一。
03
人单纯疱疹病毒DNA聚合酶（UL）人单纯疱疹病毒DNA聚合酶（UL）来源于人单纯疱疹病毒株，主要是在裂解感染的晚期复制病毒基因组DNA，产生长链DNA。
在药渡数据库中，以UL为靶点的嘌呤骨架上市药物约占12 %，然而在临床期药物中的占比仅2 %。这些单纯疱疹病毒DNA聚合酶（UL）抑制剂，适应症除了各类疱疹病毒感染外，对巨细胞病毒感染、恶性肿瘤、以及艾滋病等疾病均有治疗作用。
04
3',5'-环状磷酸二酯酶家族（cGMP-PDE）cGMP作为胞内第二信使，在不同类细胞中，可分别通过cGPK、cGMP门控的阳离子通道，cGMP调控的环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）、ADP-核糖环化酶等介导的途径，来调控诸如视、嗅觉信号转导，平滑肌细胞松弛，淋巴细胞活化，生殖细胞趋化反应等多种细胞功能。它既可以通过蛋白磷酸化，也可以通过与蛋白磷酸化不直接相关的信号传递途径来调控各类细胞的特定生理功能。[7]
环状核苷磷酸二酯酶包含至少11种结构相关但功能不同的基因家族（PDE1-PDE11）。高水平的PDE将导致诱导视觉退化，充血性心衰，忧郁，哮喘，勃起障碍和炎症。选择性的PDE抑制剂在抑制血小板的凝聚，治疗忧郁症，帕金森疾病以及学习障碍等方面发挥很重要的作用。[8]
05
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。当人体中该信号通路被异常激活时，往往会导致癌症的发生。靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。[9]有关该靶点的详细信息可参考我们之前的文章：喹啉在抗癌药物中的应用。
根据我们的靶点数据分析，虽然PI3K靶点在已上市嘌呤药物中仅占比4 %，但是在临床期的嘌呤药物中，该靶点占比已达13 %，也许在将来PI3K靶点会在嘌呤骨架药物中占有更重要的地位。
06
近年来一些不同靶点的新药转甲状腺素蛋白（TTR）是一种甲状腺激素结合蛋白，可能是将甲状腺素从血液中输送至大脑的载体。以TTR为靶点的嘌呤药物Inotersen sodium于2018年先后获EMA、FDA批准上市，由Ionis Pharmaceuticals销售，商品名为Tegsedi®。该药物是一种反义寡核苷酸（ASO）药物，Tegsedi®获批用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）成人患者第1阶段或第2阶段多发性神经病变。此次批准使Tegsedi®成为全球首个获批治疗hATTR的RNA靶向药物。Tegsedi®选择性结合人转甲状腺素蛋白（TTR）的信使RNA（mRNA）导致其突变型和野生型mRNA降解，从而阻止肝脏中TTR蛋白的合成进而降低TTR蛋白水平。
CangrelorTetrasodium(坎格雷洛四钠盐)于2015年获EMA和FDA批准上市，由Medicines公司在欧洲和美国上市销售。该药物是一种血小板P2Y12抑制剂，用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。P2Y12受体是一种与抑制腺苷酸环化酶第二信使系统的G-蛋白偶联的ADP和ATP的受体，它不被UDP和UTP活化，可起到使血小板正常聚集和凝血作用。
以下列出了药渡数据库中上述两例新药以及其它一些不同靶点的嘌呤类药物。
王冬，化学生物学硕士，硕士期间主要从事结核分枝杆菌糖基磷脂酰肌醇（PIMs）的全合成研究。2018年加入药渡数据事业部，从事药物数据挖掘、分析及数据库的日常更新工作。
参考文献：
[1] Rosemeyer H. The chemodiversity of purine as aconstituent of natural products. Chemistry & Biodiversity 2004;1(3):361-401.
[2] Sachan D. Biological activities of purine analogues: A review. Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, 2012,1(2):29-34.
[3] 刘英华，刘焕娣. 腺苷在心血管疾病中的应用河北省衡水市第二人民医院第9卷第11期 2003年11月
[4] Girard MP, Human immunodeficiency virus (HIV) immunopathogenesis and vaccine development: A review. Vaccine 29: 6191-6218.
[5] WHO 2010. Potential Anti-HIV Agents from marine resources: an overview. Mar Drugs 8: 2871-2892.
[6] Leonardo A. M, Revista Brasileira de Farmacognosia Brazilian Journal of Pharmacognosy 22(4): 881-888, Jul./Aug.2012.
[7] 毛俊浩, 吕志良. cGMP对细胞功能的调控. 生物化学与生物物理进展. 22(6): 511-516.
[8] 赵新筠, 陈喜, 湛昌国. 磷酸二酯酶2 (PDE2)结构及其选择性抑制剂的研究进展, 有机化学, 2009年第29卷第2期, 159-165.
[9] 药渡头条. PI3K信号通路抑制剂类抗肿瘤药物研发进展https://news.pharmacodia.com/web/newinfo/information_8a2d98375f13a203015f146b92f500bc.html
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